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Untersuchung schwacher Protein‐Ligand‐Wechselwirkungen mithilfe langlebiger NMR‐Zustände: verbesserter Kontrast für das fragmentbasierte Wirkstoffscreening

Abstract

Die vorteilhaften Eigenschaften langlebige Zustände (LLS, “long‐lived states”) in der NMR‐Spektroskopie ermöglichen ein effizientes Affinitätsscreening von Substanzbibliotheken. Wir beschreiben hier die Anwendung der LLS in kompetitiven Bindungsstudien, um präzise auch schwache Bindungskonstanten von Fragmenten an die ATP‐Bindungsstelle der N‐terminalen ATPase‐Domäne des Hitzeschockproteins 90 (Hsp90), einem therapeutischen Ansatzpunkt in der Krebstherapie, zu bestimmen. Der LLS‐Ansatz ermöglicht es, Liganden über einen außergewöhnlich weiten Bereich von Affinitäten aufzuspüren, denn er kann auch bei Ligandenkonzentrationen [L], die einige Größenordnungen kleiner als die Dissoziationskonstanten KD sind, verwendet werden. Diese Eigenschaft macht das LLS‐Experiment besonders für die erste Stufe des fragmentbasierten Screenings attraktiv, in dem kleine Moleküle (Fragmente) mit geringer Bindungsneigung identifiziert werden müssen, was mit allen anderen biophysikalischen Methoden nur schwer gelingt.

Langlebige Zustände (LLS) in der NMR‐Spektroskopie lassen sich effizient für das Affinitätsscreening nutzen. Dieser Ansatz ermöglicht es, Liganden über einen außergewöhnlich weiten Bereich von Affinitäten (10 nM<KD<10 mM) zu charakterisieren. In einem LLS‐detektierten Konkurrenzexperiment konnten die Bindungskonstanten von Fragmenten an die ATP‐Bindungsstelle des Hitzeschockproteins 90, einem therapeutischen Ansatzpunkt in der Krebstherapie, präzise bestimmt werden.

Authors:   Roberto Buratto, Daniele Mammoli, Elisabetta Chiarparin, Glyn Williams, Geoffrey Bodenhausen
Journal:   Angewandte Chemie
Year:   2014
Pages:   n/a
DOI:   10.1002/ange.201404921
Publication date:   03-Sep-2014
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