I chimici compiono un passo da gigante: modificare le molecole invece di ricostruirle
La ricerca farmaceutica moderna consente di testare facilmente centinaia di varianti di una molecola
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Da oltre un secolo, i chimici costruiscono molecole complesse passo dopo passo: legame dopo legame, atomo dopo atomo. Ma se, invece di ricomporre meticolosamente le molecole, fosse possibile "riscriverle" direttamente? Questo è esattamente ciò che è riuscito a fare un gruppo di ricerca guidato dal chimico organico Nuno Maulide dell’Università di Vienna. In un articolo pubblicato di recente, i ricercatori descrivono un metodo che permette di trasformare direttamente e selettivamente una delle classi di molecole più importanti in chimica – le cosiddette N-metilammine – in strutture significativamente più complesse. Ciò getta le basi per la moderna ricerca farmacologica: con il nuovo metodo è possibile preparare facilmente centinaia di varianti di una molecola. Il lavoro è stato pubblicato su Nature Chemistry.
"Le ammine sono ovunque. Proteine, farmaci, neurotrasmettitori: praticamente tutti i processi biologici dipendono dalle ammine. Ciò rende ancora più importante la capacità di modificare direttamente e selettivamente tali strutture", afferma Uroš Vezonik, dottorando nel gruppo di Maulide all'Università di Vienna e co-primo autore dello studio. "Le ammine, con le loro proprietà speciali, sono componenti essenziali di tutte le strutture della vita. E poiché gli organismi interagiscono così bene con le ammine, anche le ammine non naturali hanno spesso un impatto significativo sui sistemi biologici", aggiunge Nuno Maulide.
Modificare le molecole invece di ricostruirle
Al centro del lavoro c'è un problema che occupa la chimica sintetica da decenni: la modifica selettiva delle cosiddette N-metilammine secondarie, composti in cui un atomo di azoto (ammina) porta un gruppo metilico (CH₃). Queste strutture si trovano in innumerevoli farmaci e molecole biologicamente attive.
Fino ad ora, la loro modifica mirata richiedeva solitamente sintesi complesse in più fasi o l'uso di catalizzatori metallici sensibili. Il nuovo metodo adotta un approccio fondamentalmente diverso: invece di ricostruire completamente molecole complesse, viene scambiata solo una piccola parte della molecola – una sorta di "correzione di testo" molecolare. A tal fine, i ricercatori utilizzano semplici alcheni, composti idrocarburici facilmente reperibili, per sostituire direttamente il gruppo metilico di un'ammina con frammenti significativamente più complessi. Il team definisce questo principio "Alkyl Swap". "Ciò che affascina è la semplicità", spiega Daniel Kaiser dell'Università di Vienna, coautore dello studio. "È possibile modificare molecole altamente complesse in un punto molto specifico senza toccare il resto della molecola".
"Chimica da vasca da bagno" – nuova reazione in condizioni sorprendentemente blande
Particolarmente notevole è la robustezza della reazione. Molti metodi moderni per la funzionalizzazione delle ammine richiedono condizioni rigorosamente prive di acqua e ossigeno, fotocatalizzatori speciali o reagenti sensibili. La nuova reazione, invece, funziona in condizioni sorprendentemente semplici – ed è quindi definita da Maulide come "chimica da vasca da bagno". «La reazione è così semplice che, in teoria, si potrebbe eseguire anche in una vasca da bagno (riscaldabile)», spiega Maulide. «Naturalmente, consigliamo comunque un laboratorio», scherza.
Giulia Iannelli, coautrice principale ed ex ricercatrice post-dottorato nel gruppo di Maulide, conferma: "Questo ci permette di funzionalizzare ammine complesse che non potevano essere trasformate in questo modo con nessun altro metodo conosciuto. È questo che rende questo processo così prezioso".
Una svolta per la moderna ricerca farmacologica
Per dimostrare l’efficacia del metodo, il team ha testato la reazione su una varietà di molecole farmacologicamente rilevanti. Tra queste figuravano derivati di farmaci ben noti come fluoxetina, duloxetina, sertralina, atomoxetina e citalopram. Inoltre, sono riusciti a sintetizzare con successo diversi farmaci di importanza commerciale in un unico passaggio di reazione.
Il metodo si è dimostrato adatto anche alla modifica in fase avanzata di molecole farmacologiche complesse, alle reazioni di funzionalizzazione dei peptidi, alla sintesi di coniugati peptidico-farmacologici e alla produzione rapida di librerie molecolari rilevanti dal punto di vista medico. Nella ricerca farmaceutica moderna, dove spesso è necessario testare centinaia di varianti di una molecola, questa strategia potrebbe offrire vantaggi significativi.
Un nuovo modo di pensare nella chimica sintetica
L'importanza di questo lavoro risiede non solo nella reazione specifica, ma anche nella logica sottostante. Mentre le sintesi classiche delle ammine si basano tipicamente su aldeidi e agenti riducenti, il nuovo metodo utilizza semplici alcheni come materiali di partenza stabili e facilmente disponibili.
"Ciò che ci entusiasma di più è il nuovo modo di pensare che questo metodo rende possibile", afferma Maulide. "Improvvisamente, molecole che prima erano estremamente difficili da sintetizzare diventano molto più accessibili." Ciò che sulla carta sembra ingannevolmente semplice – un'ammina, un alchene e formaldeide in un recipiente di reazione – potrebbe quindi affermarsi come un significativo passo avanti per la moderna modifica molecolare.
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Inglese può essere trovato qui.
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