I modelli di intelligenza artificiale per la progettazione di farmaci falliscono in fisica
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I più moderni programmi di intelligenza artificiale possono supportare lo sviluppo di farmaci prevedendo il modo in cui le proteine interagiscono con le piccole molecole. Tuttavia, i ricercatori dell'Università di Basilea hanno dimostrato che questi programmi si limitano a memorizzare schemi, anziché comprendere le relazioni fisiche. Spesso falliscono quando si tratta di nuove proteine che sarebbero di particolare interesse per farmaci innovativi.
Le proteine svolgono un ruolo fondamentale non solo nell'organismo, ma anche in medicina: servono come ingredienti attivi, come enzimi o anticorpi, oppure sono strutture bersaglio per i farmaci. Il primo passo nello sviluppo di nuove terapie è quindi solitamente quello di decifrare la struttura tridimensionale delle proteine.
Per molto tempo, la delucidazione delle strutture proteiche è stata un'impresa estremamente complessa, fino a quando l'apprendimento automatico ha trovato la sua strada nella ricerca sulle proteine. Modelli di intelligenza artificiale con nomi come AlphaFold o RosettaFold hanno inaugurato una nuova era: calcolano come la catena di elementi costitutivi delle proteine, noti come aminoacidi, si ripiega in una struttura tridimensionale. Nel 2024, gli sviluppatori di questi programmi hanno ricevuto il Premio Nobel per la Chimica.
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Tasso di successo sospettosamente alto
Le ultime versioni di questi programmi fanno un ulteriore passo avanti: calcolano come la proteina in questione interagisce con un'altra molecola - un partner di docking o "ligando", come lo chiamano gli esperti. Potrebbe trattarsi di un ingrediente farmaceutico attivo, ad esempio.
"Questa possibilità di prevedere la struttura delle proteine insieme a un ligando è preziosa per lo sviluppo di farmaci", afferma il professor Markus Lill dell'Università di Basilea. Insieme al suo team presso il Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, ricerca metodi per la progettazione di ingredienti farmaceutici attivi.
Tuttavia, le percentuali apparentemente elevate di successo nella predizione strutturale hanno lasciato perplessi Lill e i suoi collaboratori. Soprattutto perché per l'addestramento dei modelli di IA sono disponibili solo circa 100.000 strutture proteiche già elucidate insieme ai loro ligandi, un numero relativamente basso rispetto ad altri set di dati per l'IA. "Volevamo scoprire se questi modelli di intelligenza artificiale imparano davvero le basi della chimica fisica utilizzando i dati di addestramento e le applicano correttamente", spiega Lill.
Stessa previsione per i siti di legame significativamente alterati
I ricercatori hanno modificato la sequenza aminoacidica di centinaia di proteine campione in modo tale che i siti di legame per i loro ligandi presentassero una distribuzione di carica completamente diversa o fossero addirittura bloccati del tutto. Ciononostante, i modelli di intelligenza artificiale hanno previsto la stessa struttura complessa, come se il legame fosse ancora possibile. I ricercatori hanno seguito un approccio simile con i ligandi: li hanno modificati in modo tale che non fossero più in grado di agganciarsi alla proteina in questione. Neanche questo ha disturbato i modelli di intelligenza artificiale.
In più della metà dei casi, i modelli hanno previsto la struttura come se le interferenze nella sequenza degli amminoacidi non si fossero mai verificate. "Questo ci dimostra che anche i modelli di intelligenza artificiale più avanzati non capiscono davvero perché un farmaco si leghi a una proteina; riconoscono solo modelli che hanno già visto in precedenza", afferma Lill.
Le proteine sconosciute sono particolarmente difficili
I modelli di intelligenza artificiale hanno incontrato particolari difficoltà se le proteine non presentavano alcuna somiglianza con i set di dati di addestramento. "Quando vedono qualcosa di completamente nuovo, falliscono rapidamente, ma è proprio qui che si trova la chiave per nuovi farmaci", sottolinea Markus Lill.
I modelli di intelligenza artificiale devono quindi essere considerati con cautela quando si tratta di sviluppo di farmaci. È importante convalidare le previsioni dei modelli utilizzando esperimenti o analisi computerizzate che tengano effettivamente conto delle proprietà fisico-chimiche. I ricercatori hanno utilizzato questi metodi anche per esaminare i risultati dei modelli di IA nel corso del loro studio.
"La soluzione migliore sarebbe quella di integrare le leggi fisico-chimiche nei futuri modelli di IA", afferma Lill. Con le loro previsioni strutturali più realistiche, questi potrebbero fornire una base migliore per lo sviluppo di nuovi farmaci, soprattutto per le strutture proteiche che finora sono state difficili da delucidare, e aprirebbero la possibilità di approcci terapeutici completamente nuovi.
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Inglese può essere trovato qui.
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