Sucesso na investigação no caminho para um novo antibiótico de reserva
Pela primeira vez, os químicos conseguiram sintetizar a neosorangicina A, uma substância natural altamente eficaz
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Na luta contra as bactérias resistentes, os químicos da Universidade Otto von Guericke de Magdeburgo alcançaram um importante sucesso na investigação: a equipa liderada pelo Prof. Dr. Dieter Schinzer, do Instituto de Química, conseguiu, pela primeira vez, sintetizar em laboratório os componentes essenciais da substância natural neosorangicina A. Isto torna agora possível continuar a desenvolver a neosorangicina A como um candidato promissor, especificamente como um chamado «antibiótico de reserva», para combater a resistência aos antibióticos no futuro.
Para a síntese artificial deste princípio ativo de origem natural, os cientistas recorreram à chamada «síntese em relé»: em vez de sintetizarem imediatamente toda a molécula complexa, sintetizaram primeiro fragmentos decisivos, que serviram de etapas intermédias no caminho para o princípio ativo completo. O sucesso da investigação reside, portanto, não apenas nos componentes produzidos, mas também na demonstração do processo de formação. Os resultados acabaram de ser publicados na revista especializada «Chemistry – A European Journal», da editora Wiley-VCH.
O princípio ativo neosorangicina A
A neosorangicina A é um metabolito secundário produzido pelas mixobactérias para se defenderem contra outros microrganismos. De acordo com estudos realizados até ao momento, a neosorangicina A interfere num processo central das bactérias: inibe a RNA-polimerase bacteriana, ou seja, a enzima de que as bactérias necessitam para descodificar a sua informação genética e se multiplicarem. Até ao momento, a substância é eficaz contra vários grupos de bactérias, incluindo os chamados agentes patogénicos Gram-negativos. Estas bactérias estão a causar cada vez mais problemas aos hospitais em todo o mundo e são particularmente difíceis de tratar, uma vez que possuem uma camada protetora externa adicional que repele muitos princípios ativos. A neosorangicina A pertence, assim, a uma classe de substâncias que reveste particular interesse para o desenvolvimento de futuros antibióticos de reserva.
«Estamos perante uma molécula que é extremamente interessante do ponto de vista biológico, mas extraordinariamente difícil de aceder do ponto de vista químico», afirma o Prof. Dieter Schinzer. «A via de síntese agora desenvolvida é o pré-requisito para alterar de forma seletiva esta substância natural, torná-la mais estável e, assim, torná-la utilizável para o desenvolvimento de novos princípios ativos.»
A síntese
O verdadeiro desafio na síntese residiu no facto de a neosorangicina A não ser apenas uma molécula bastante grande, mas também altamente complexa na sua estrutura tridimensional, prossegue Schinzer. «A molécula contém 16 dos chamados centros quirais; em termos simplificados: pontos em que a disposição espacial dos átomos tem de ser exata. Mesmo os mais pequenos desvios podem determinar se um princípio ativo se encaixa na ‘bolsa’ molecular da sua proteína-alvo ou se permanece ineficaz.» A isto acresce o facto de a neosorangicina A ser relativamente instável e poder ser rapidamente degradada no organismo. «É precisamente por isso que uma abordagem química é tão importante: só agora que conseguimos reproduzir a molécula em laboratório é que esta pode ser alterada quimicamente de forma direcionada e otimizada biologicamente.»
Em conjunto com a sua equipa, o Prof. Schinzer desenvolveu uma estratégia de síntese convergente. Em vez de construir a molécula complexa passo a passo numa longa sequência, os investigadores produziram inicialmente, separadamente, três componentes centrais altamente complexos e só os uniram no final. A produção de cada uma dessas subestruturas exigiu até 19 etapas de reação química. Através de reações de acoplamento específicas, conseguiu-se finalmente construir a estrutura completa de carbono da neosorangicina A.
Resistência aos antibióticos a nível mundial
Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), a resistência aos antibióticos conta-se entre as maiores ameaças à saúde global. Uma análise global publicada em 2024 na revista The Lancet estima que, em 2021, cerca de 1,14 milhões de mortes foram causadas diretamente pela resistência bacteriana e que 4,71 milhões de mortes estiveram associadas a esta. Até 2050, poderão morrer anualmente até 1,91 milhões de pessoas diretamente devido a infeções bacterianas resistentes, caso não sejam desenvolvidas medidas de combate mais eficazes.
«As infeções resistentes já não são um cenário abstrato do futuro, mas sim, há muito, um problema médico global», afirma o Prof. Schinzer. «Precisamos de novos tipos de estruturas, porque muitos dos antibióticos clássicos estão a perder a sua eficácia. Substâncias naturais como a neosorangicina A podem servir de modelos importantes para isso, mas apenas se aprendermos a torná-las quimicamente controláveis.»
No entanto, ainda há um longo caminho a percorrer até se chegar a um medicamento eficaz, segundo o químico Dieter Schinzer. A síntese bem-sucedida da neosorangicina A fornece, contudo, uma base decisiva para tal: torna quimicamente acessível e modificável uma substância natural até agora de difícil acesso. «Isto permitirá, no futuro, desenvolver variantes mais estáveis, testar efeitos biológicos e investigar sistematicamente possíveis novos candidatos a princípios ativos.»
O projeto de investigação foi realizado sob o título «KMU-innovativ-21: NEOSORA» e contou, entre outros, com o apoio do Ministério Federal da Investigação, Tecnologia e Espaço (BMFTR) no âmbito do programa KMU-innovativ, bem como do Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional (FEDER) (ZS/2024/01/183363).
A amostra natural de referência da neosorangicina A foi disponibilizada pelo Centro Helmholtz de Investigação em Infecções de Braunschweig.
Observação: Este artigo foi traduzido usando um sistema de computador sem intervenção humana. A LUMITOS oferece essas traduções automáticas para apresentar uma gama mais ampla de notícias atuais. Como este artigo foi traduzido com tradução automática, é possível que contenha erros de vocabulário, sintaxe ou gramática. O artigo original em Alemão pode ser encontrado aqui.
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