Des scientifiques conçoivent des molécules "à l'envers" pour accélérer les découvertes

Mais étant donné les milliards et les milliards de petites molécules potentielles, trouver la bonne combinaison pour remédier à une maladie ou faire progresser la technologie est un véritable défi, une recherche de type "aiguille dans une botte de foin" qui peut prendre des décennies.

Ces dernières années, les outils d'IA ont permis de raccourcir ce processus. Les modèles génératifs d'IA peuvent proposer des structures moléculaires guidées par les propriétés de la cible, comprimant ce qui prenait autrefois des années d'essais et d'erreurs en quelques heures de calcul.

Une équipe de chercheurs a mis au point une nouvelle méthode qui permet d'aller encore plus loin. La méthode, PropMolFlow (Property-guided Molecular Flow), peut générer des candidats moléculaires environ 10 fois plus rapidement que les méthodes existantes, sans compromettre la précision ou la validité chimique des résultats.

Dirigée par des scientifiques de l'université de Floride et de l'université de New York, cette avancée est décrite dans la revue Nature Computational Science.

"Pendant la majeure partie de l'histoire scientifique, la découverte de matériaux a souvent précédé la compréhension : des composés utiles ont été découverts par accident, puis les scientifiques ont compris pourquoi ils fonctionnaient", explique Stefano Martiniani, professeur adjoint de physique, de chimie, de mathématiques et de sciences neuronales à l'université de New York, et l'un des auteurs de l'article. "L'IA générative offre la possibilité d'inverser ce processus : spécifier les propriétés, puis trouver les structures. PropMolFlow représente un pas de plus vers la concrétisation de cette vision".

"Pour un domaine où la vitesse de calcul se traduit directement par la vitesse de découverte, il s'agit d'une avancée significative", ajoute Mingjie Liu, professeur adjoint au département de chimie de l'université de Floride et l'un des auteurs de l'article. "Ce travail ne remplace pas ce qui a précédé, mais démontre plutôt que la prochaine génération de générateurs moléculaires peut être considérablement plus rapide tout en conservant la précision qui rend ces outils utiles".

Conception de molécules à l'envers

Les auteurs de l'article, qui comprennent également des chercheurs de l'université du Minnesota et de l'université Brigham Young, notent que la conception de molécules est fondamentalement un "problème inverse".

En général, les chimistes ne veulent pas "une molécule", explique M. Martiniani. "Ils veulent plutôt une molécule qui fasse quelque chose de spécifique - interagir fortement avec la lumière pour des applications optiques ou posséder une structure électronique particulière qui détermine la façon dont elle absorbe l'énergie ou conduit l'électricité.

Les progrès de l'IA ont rendu possible ce type de conception ciblée. La découverte traditionnelle de médicaments et de matériaux se fait généralement à partir de ce qui est déjà connu, en modifiant des composés existants ou en recherchant dans des catalogues de molécules déjà synthétisées. L'IA générative peut au contraire inventer des structures entièrement nouvelles à partir de zéro, en explorant des possibilités chimiques que personne n'avait envisagées auparavant.

Cette capacité s'est rapidement développée depuis 2022, lorsque les chercheurs ont montré pour la première fois que le même type d'IA qui alimente les générateurs d'images comme DALL-E pouvait être adapté pour créer des structures moléculaires tridimensionnelles. Chaque méthode successive a amélioré la précision du ciblage des propriétés, la validité chimique des structures générées ou la vitesse de génération.

PropMolFlow fait progresser les trois simultanément, en utilisant un algorithme innovant qui trouve des chemins plus directs entre le bruit aléatoire et les structures moléculaires valides. Résultat : une centaine d'étapes de calcul, alors que les méthodes précédentes en nécessitaient 1 000.

Précision sans raccourcis

Conscients que la rapidité ne sert à rien si les molécules générées sont chimiquement absurdes ou ne possèdent pas les propriétés recherchées - les caractéristiques souhaitées pour répondre à un besoin spécifique -, les chercheurs ont testé la précision de PropMolFlow en la comparant à d'autres modèles.

Ils ont ainsi constaté que la méthode surpassait systématiquement les modèles de référence en termes de validité structurelle : elle générait des molécules présentant des schémas de liaison corrects et des géométries appropriées dans plus de 90 % des cas.

"C'est important, car de nombreuses approches antérieures produisaient des structures qui semblaient superficiellement plausibles, mais qui violaient les règles chimiques de base", explique M. Martiniani.

De même, PropMolFlow a pu restituer les propriétés moléculaires recherchées par les scientifiques, avec une précision compétitive ou supérieure pour de multiples propriétés moléculaires par rapport aux meilleures approches existantes, tout en calculant beaucoup plus rapidement.

Vérifier le travail de l'IA

L'évaluation est l'une des préoccupations fondamentales de la conception moléculaire basée sur l'IA.

"Si un réseau neuronal génère une molécule et qu'un autre réseau neuronal prédit ses propriétés, les deux systèmes peuvent avoir les mêmes angles morts car ils puisent dans le même réservoir d'informations - l'IA évalue alors ses propres devoirs", observe M. Martiniani.

L'équipe de PropMolFlow a répondu à cette préoccupation en validant les molécules générées à l'aide de la théorie de la fonctionnelle de la densité, une méthode de chimie quantique basée sur la physique qui calcule les propriétés moléculaires à partir des premiers principes, indépendamment de tout modèle d'apprentissage automatique.

Pour la plupart des propriétés, les prédictions du réseau neuronal ont effectivement suivi les calculs basés sur la physique, confirmant que l'évaluation plus rapide basée sur l'IA est statistiquement fiable.

"Ce type de validation apporte la crédibilité nécessaire pour que les molécules générées soient prises au sérieux pour des applications réelles", explique M. Liu.

Ce que cela permet

La combinaison de vitesse et de précision démontrée par PropMolFlow a des implications pratiques pour la découverte de molécules, concluent les auteurs.

"Avec la capacité de générer des milliers de candidats chimiquement valides et aux propriétés ciblées en quelques minutes plutôt qu'en quelques heures, les chercheurs peuvent itérer plus rapidement : générer des candidats, les filtrer informatiquement, valider les meilleurs avec la physique ou des expériences, et renvoyer les résultats pour améliorer le tour suivant", explique M. Martiniani.

"Les médicaments réels et les matériaux avancés sont généralement plus grands et plus complexes que les molécules que nous avons explorées, et l'extension de ces approches à des systèmes plus grands reste un défi actif", reconnaît M. Liu. "Mais les principes se traduisent, et le traitement minutieux de l'intégration des propriétés et de la validation basée sur la physique fournit un modèle pour des applications plus ambitieuses."