Test chimici senza l'uso di animali
Il Fraunhofer ITEM sta promuovendo nuovi approcci alla valutazione dei rischi
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Come sarà possibile valutare in modo sicuro le sostanze chimiche in futuro, riducendo al contempo la sperimentazione sugli animali e mantenendo un elevato livello di affidabilità scientifica? La comunità scientifica europea sta lavorando alacremente per realizzare questa trasformazione. Un passo importante verso l’attuazione normativa è rappresentata dalla nuova tabella di marcia della Commissione europea per la graduale eliminazione della sperimentazione sugli animali nella valutazione della sicurezza delle sostanze chimiche. L’Istituto Fraunhofer per la Tossicologia e la Medicina Sperimentale (ITEM) sta contribuendo attivamente a promuovere questo sviluppo, non da ultimo attraverso lo sviluppo del flusso di lavoro ASPA nell’ambito del progetto RISK-HUNT3R, finanziato dall’UE.
Uno strumento importante nell’ambito della valutazione dei rischi di nuova generazione (NGRA) per colmare le lacune nei dati ed evitare la sperimentazione sugli animali è il “read-across”. Ciò comporta il trasferimento dei dati da una sostanza chimica ben studiata a una sostanza chimica simile, ma meno studiata, a condizione che la loro struttura, le loro proprietà e i loro meccanismi d’azione siano sufficientemente comparabili.
© Fraunhofer ITEM/Ralf Mohr
Da molti anni l’Unione Europea persegue una politica volta alla sostituzione, alla riduzione e al perfezionamento della sperimentazione animale (il principio delle 3R). Per mettere in pratica il principio etico delle 3R, la Commissione Europea ha ora pubblicato una tabella di marcia per l’eliminazione graduale della sperimentazione animale nella valutazione della sicurezza delle sostanze chimiche. Il flusso di lavoro ASPA (Alternative Safety Profiling Algorithm) è uno strumento centrale e strutturato per una valutazione della sicurezza completamente priva di sperimentazione sugli animali e basata sul rischio. Si tratta di uno dei concetti scientifici più specifici della moderna valutazione del rischio di nuova generazione (Next Generation Risk Assessment, NGRA), un campo in cui sono stati sviluppati nuovi metodi e soluzioni software per mettere in pratica la roadmap. Il flusso di lavoro è stato sviluppato dal cluster ASPIS, una collaborazione tra i progetti finanziati dall’UE ONTOX, PrecisionTox e RISK-HUNT3R. I ricercatori del Fraunhofer ITEM hanno svolto un ruolo chiave nello sviluppo del flusso di lavoro ASPA nell’ambito del progetto RISK-HUNT3R.
ASPA: un algoritmo decisionale per la moderna valutazione del rischio
«Il flusso di lavoro ASPA rappresenta un approccio trasparente, riproducibile e modulare alla valutazione del rischio di nuova generazione (Next Generation Risk Assessment) delle sostanze chimiche senza ricorso agli animali. Ci consente di valutare i rischi chimici utilizzando metodi in silico e in vitro che non prevedono l’uso di animali», afferma Sylvia Escher, ricercatrice presso il Fraunhofer ITEM. «Con ASPA integriamo in modo trasparente i dati sull’attività biologica provenienti da una serie di metodologie basate su approcci innovativi (NAM), le informazioni sull’assorbimento e l’esposizione nell’uomo e i meccanismi tossicologici. L’obiettivo è consentire valutazioni di sicurezza scientificamente valide che possano essere prontamente utilizzate dalle autorità di regolamentazione e valutare in modo riproducibile i rischi posti dalle sostanze chimiche sulla base di tre pilastri principali: tossicocinetica (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione), pericolo ed esposizione.”
Le NAM sono considerate tecnologie chiave per la futura valutazione della sicurezza delle sostanze chimiche. Tra queste figurano sistemi di test cellulari rilevanti per l’uomo, come i modelli in vitro ed ex vivo, nonché modelli computazionali. Insieme, costituiscono il fondamento della NGRA. Il flusso di lavoro ASPA supporta le valutazioni di sicurezza. Comprende circa 55 elementi di valutazione, fornendo una strategia modulare e in più fasi per l’analisi dei rischi.
L’obiettivo dell’ASPA è rendere le valutazioni di sicurezza pienamente trasparenti per il destinatario – ad esempio un’autorità di regolamentazione – mostrando quali passaggi e decisioni hanno portato al risultato finale. L’ASPA richiede una giustificazione precisa delle decisioni intermedie, il che a sua volta comporta la valutazione continua delle incertezze. Questo complesso processo è supportato dal software ASPA-assist, che guida gli utenti passo dopo passo attraverso i 55 moduli di valutazione dell’ASPA e facilita il processo di rendicontazione in modo riproducibile e standardizzato.
Utilizzo di modelli computerizzati per descrivere come il corpo umano assorbe, distribuisce, metabolizza ed espelle le sostanze
Il Fraunhofer ITEM ha sviluppato diversi aspetti del flusso di lavoro ASPA, tra cui la creazione di modelli tossicocinetici PBK (cinetica basata su principi fisiologici). Questi modelli matematici al computer, provenienti dalla farmacologia e dalla tossicologia, rappresentano il corpo umano al fine di calcolare come le sostanze chimiche vengono assorbite, distribuite, metabolizzate ed escrete (ADME: assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione). In effetti, i modelli cinetici traducono questi processi in equazioni matematiche basate su dati anatomici e fisiologici, nonché su parametri ADME specifici per ciascuna sostanza.
Il modello PBK del Fraunhofer si concentra specificamente sulle sostanze inalabili, compresi i gas e gli aerosol costituiti da goccioline liquide o particelle solide. I modelli PBK esistenti per l’assorbimento per via inalatoria sono progettati o per gas e vapori oppure per particelle sospese nell’aria e rappresentano le diverse regioni del polmone solo in forma semplificata. In collaborazione con altri team del Fraunhofer ITEM, Sylvia Escher è inoltre in grado di determinare sperimentalmente i parametri ADME specifici necessari per valutare l’assorbimento, il metabolismo e l’escrezione a seguito dell’esposizione a sostanze presenti nell’aria. «Ad esempio, studiamo quali siano le cause della tossicità e di che tipo di tossicità si tratti. Lo determiniamo utilizzando modelli in vitro che ci consentono di misurare i processi biologici. Con i modelli PBK, possiamo tradurre in modo più efficace i risultati dei sistemi di test in vitro in scenari reali di esposizione umana. Convertiamo le dosi misurate nella capsula di Petri in dosi realistiche nel corpo umano», spiega Escher.
Dalla ricerca alla pratica normativa
I casi di studio sono essenziali quando si tratta di testare l’ASPA e i modelli in vitro e in silico nella pratica e di identificarne le incertezze. Per un caso di studio OCSE-IATA che combinava diversi metodi e fonti di dati nell’ambito di un approccio di valutazione integrato, i ricercatori del Fraunhofer ITEM hanno combinato test in vitro ad alta produttività con la modellizzazione biocinetica e metodi di apprendimento automatico per dare priorità alle sostanze con potenziale tossicità sistemica. L’obiettivo era identificare in una fase precoce le sostanze con elevata tossicità sistemica e assegnare loro la priorità per un’ulteriore valutazione. Per la valutazione del rischio, i ricercatori hanno utilizzato un’ampia mole di dati omici per caratterizzare i profili di attività biologica delle sostanze oggetto di indagine. Questi dati ad alta dimensionalità hanno permesso di valutare sistematicamente i cambiamenti a livello cellulare e molecolare e di identificare le caratteristiche più predittive per l’individuazione di sostanze potenzialmente tossiche. Il caso di studio IATA dell’OCSE dimostra come i moderni approcci basati sui dati possano essere applicati al processo decisionale normativo.
L’obiettivo non è un divieto immediato di tutti i test sugli animali, ma una transizione normativa coordinata. La Commissione europea sta incorporando formalmente metodi e concetti sviluppati principalmente attraverso progetti di ricerca come RISK-HUNT3R. «Per la comunità scientifica, l’accettazione normativa è un passo cruciale. Molti NAM esistono da molto tempo e sono già scientificamente ben sviluppati. La vera sfida consiste nel continuare a convalidare questi modelli affinché le autorità normative li accettino e li integrino nei processi normativi”, afferma il ricercatore. La nuova tabella di marcia dell’UE sottolinea l’orientamento strategico del Fraunhofer ITEM nell’ambito della NGRA. Da molti anni l’istituto lavora su modelli rilevanti per l’uomo, tossicologia da inalazione, modelli PBK e approcci basati sull’integrazione dei dati per la valutazione normativa del rischio.
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