Testes químicos sem recurso a animais
O Fraunhofer ITEM está a impulsionar novas abordagens à avaliação de riscos
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Como será possível avaliar os produtos químicos de forma segura no futuro, reduzindo simultaneamente os ensaios em animais e mantendo um elevado nível de confiança científica? A comunidade de investigação europeia está a trabalhar arduamente para concretizar esta transformação. Um passo importante no sentido da implementação regulamentar é o novo roteiro da Comissão Europeia para a eliminação gradual dos ensaios em animais na avaliação da segurança dos produtos químicos. O Instituto Fraunhofer de Toxicologia e Medicina Experimental (ITEM) está a contribuir ativamente para impulsionar este desenvolvimento, nomeadamente através do desenvolvimento do fluxo de trabalho ASPA no âmbito do projeto RISK-HUNT3R, financiado pela UE.
Uma ferramenta importante no âmbito da Avaliação de Risco de Nova Geração (NGRA) para colmatar lacunas de dados e evitar a realização de ensaios em animais é a extrapolação. Isto implica a transferência de dados de uma substância química bem estudada para uma substância química semelhante, mas menos bem estudada, desde que a sua estrutura, propriedades e mecanismos de ação sejam suficientemente comparáveis.
© Fraunhofer ITEM/Ralf Mohr
Há muitos anos que a União Europeia tem vindo a seguir uma política que visa a substituição, redução e aperfeiçoamento dos ensaios em animais (o princípio dos 3R). Para pôr em prática o princípio ético dos 3R, a Comissão Europeia publicou agora um roteiro para a eliminação gradual dos ensaios em animais na avaliação da segurança de substâncias químicas. O fluxo de trabalho ASPA (Alternative Safety Profiling Algorithm) é uma ferramenta central e estruturada para uma avaliação de segurança totalmente isenta de animais e baseada no risco. Trata-se de um dos conceitos científicos mais específicos da moderna Avaliação de Risco de Próxima Geração (NGRA), um domínio em que foram desenvolvidos novos métodos e soluções de software para pôr o roteiro em prática. O fluxo de trabalho foi desenvolvido pelo cluster ASPIS, uma colaboração entre os projetos financiados pela UE ONTOX, PrecisionTox e RISK-HUNT3R. Os investigadores do Fraunhofer ITEM desempenharam um papel fundamental no desenvolvimento do fluxo de trabalho ASPA no âmbito do projeto RISK-HUNT3R.
ASPA — um algoritmo de decisão para a avaliação moderna de riscos
«O fluxo de trabalho ASPA é uma abordagem transparente, reprodutível e modular para a Avaliação de Risco de Próxima Geração de substâncias químicas sem recurso a animais. Permite-nos avaliar os riscos químicos utilizando métodos in silico e in vitro que não envolvem animais», afirma Sylvia Escher, investigadora científica do Fraunhofer ITEM. «Com o ASPA, integramos de forma transparente dados de atividade biológica provenientes de uma variedade de metodologias de abordagem nova (NAMs), informações sobre a absorção e exposição humanas e mecanismos toxicológicos. O objetivo é permitir avaliações de segurança cientificamente sólidas que possam ser facilmente utilizadas pelas autoridades reguladoras e avaliar de forma reprodutível os riscos apresentados pelos produtos químicos com base em três pilares principais: toxicocinética (absorção, distribuição, metabolismo e excreção), perigo e exposição.»
As NAMs são consideradas tecnologias-chave para a futura avaliação de segurança de substâncias químicas. Estas incluem sistemas de ensaio celular relevantes para o ser humano, tais como modelos in vitro e ex vivo, bem como modelos computacionais. Em conjunto, constituem a base da NGRA. O fluxo de trabalho da ASPA apoia as avaliações de segurança. Compreende cerca de 55 elementos de avaliação, proporcionando uma estratégia modular e em várias fases para a análise de risco.
O objetivo da ASPA é tornar as avaliações de segurança totalmente transparentes para o destinatário — como uma autoridade reguladora —, mostrando quais os passos e decisões que conduziram ao resultado final. A ASPA exige uma justificação precisa das decisões intermédias, o que, por sua vez, requer a avaliação contínua das incertezas. Este processo complexo é apoiado pelo software ASPA-assist, que orienta os utilizadores, passo a passo, através dos 55 módulos de avaliação da ASPA e facilita o processo de elaboração de relatórios de forma reprodutível e padronizada.
Utilização de modelos informáticos para descrever como o corpo humano absorve, distribui, metaboliza e excreta substâncias
O Fraunhofer ITEM aprimorou vários aspetos do fluxo de trabalho da ASPA, incluindo o desenvolvimento de modelos toxicocinéticos PBK (cinética baseada fisiologicamente). Estes modelos matemáticos computacionais, provenientes da farmacologia e da toxicologia, representam o corpo humano para calcular como as substâncias químicas são absorvidas, distribuídas, metabolizadas e excretadas (ADME: absorção, distribuição, metabolismo e excreção). Na prática, os modelos cinéticos traduzem estes processos em equações matemáticas baseadas em dados anatómicos e fisiológicos, bem como em parâmetros ADME específicos de cada substância.
O modelo PBK do Fraunhofer centra-se especificamente em substâncias inaláveis, incluindo gases e aerossóis constituídos por gotículas líquidas ou partículas sólidas. Os modelos PBK existentes para a absorção por inalação são concebidos quer para gases e vapores, quer para partículas em suspensão no ar, e representam as diferentes regiões do pulmão apenas de forma simplificada. Em colaboração com outras equipas do Fraunhofer ITEM, Sylvia Escher consegue também determinar experimentalmente os parâmetros ADME específicos necessários para avaliar a absorção, o metabolismo e a excreção na sequência da exposição a substâncias transportadas pelo ar. «Por exemplo, investigamos o que causa a toxicidade e de que tipo de toxicidade se trata. Determinamos isto utilizando modelos in vitro que nos permitem medir processos biológicos. Com os modelos PBK, podemos transpor os resultados dos sistemas de teste in vitro de forma mais eficaz para cenários reais de exposição humana. Convertemos as doses medidas na placa de Petri em doses realistas no corpo humano», explica Escher.
Da investigação à prática regulamentar
Os estudos de caso são essenciais quando se trata de testar a ASPA e os modelos in vitro e in silico na prática e de identificar as suas incertezas. Para um estudo de caso da OCDE-IATA que combinava diferentes métodos e fontes de dados no âmbito de uma abordagem de avaliação integrada, os investigadores do Fraunhofer ITEM combinaram ensaios in vitro de alto rendimento com modelação biocinética e métodos de aprendizagem automática para dar prioridade às substâncias com potencial toxicidade sistémica. O objetivo era identificar substâncias com elevada toxicidade sistémica numa fase inicial e dar-lhes prioridade para uma avaliação mais aprofundada. Para a avaliação de risco, os investigadores utilizaram dados omicos abrangentes para caracterizar os perfis de atividade biológica das substâncias em investigação. Estes dados de alta dimensão permitiram avaliar sistematicamente as alterações a nível celular e molecular e identificar as características mais preditivas para a deteção de substâncias potencialmente tóxicas. O estudo de caso da OCDE-IATA demonstra como as abordagens modernas baseadas em dados podem ser aplicadas à tomada de decisões regulamentares.
O objetivo não é a proibição imediata de todos os ensaios em animais, mas sim uma transição regulamentar coordenada. A Comissão Europeia está a incorporar formalmente métodos e conceitos desenvolvidos principalmente através de projetos de investigação como o RISK-HUNT3R. «Para a comunidade científica, a aceitação regulamentar é um passo crucial. Muitos NAMs já existem há muito tempo e encontram-se cientificamente bem avançados. O verdadeiro desafio consiste em continuar a validar estes modelos, para que as autoridades reguladoras os aceitem e os integrem nos processos regulamentares», afirma o investigador. O novo roteiro da UE sublinha o foco estratégico do Fraunhofer ITEM no âmbito da NGRA. Há muitos anos que o instituto tem vindo a trabalhar em modelos relevantes para o ser humano, toxicologia por inalação, modelos PBK e abordagens integradas de dados para a avaliação regulamentar de riscos.
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