07.09.2022 - Eidgenössische Technische Hochschule Zürich (ETH Zürich)

Une nouvelle réaction facilite la découverte de médicaments

Vieille inspiration, nouvelle astuce chimique

Des chimistes de l'ETH Zurich ont trouvé une méthode facile qui permet de convertir directement un élément de base couramment utilisé en d'autres types de composés importants. Cela élargit les possibilités de synthèse chimique et facilite la recherche de nouveaux ingrédients pharmaceutiquement actifs.

Les médicaments sont de plus en plus précis et efficaces. Prenez, par exemple, les nouveaux médicaments qui freinent la réplication des coronavirus à des points très précis du cycle viral. Aujourd'hui, pour trouver des composés actifs ayant un effet aussi spécifique sur l'organisme, il faut généralement tester de vastes bibliothèques de composés chimiques. Par conséquent, une condition préalable essentielle au développement de médicaments encore plus efficaces à l'avenir repose sur l'élargissement des bibliothèques de substances actives existantes.

Des scientifiques du laboratoire de chimie organique de l'ETH Zurich ont mis au point une méthode simple et robuste pour convertir le groupe indole, que l'on trouve couramment dans la nature et dans les médicaments, en d'autres éléments structurels importants. Les classes de composés qui en résultent ont un potentiel d'effets biologiques aussi large que leurs précurseurs indoles, mais jusqu'à présent, ils n'ont pas été aussi largement pris en compte dans les bibliothèques chimiques existantes. Grâce à la méthode des chimistes de l'ETH, il sera possible d'ajouter facilement plusieurs nouveaux ingrédients potentiellement actifs aux bibliothèques, ce qui permettra de rationaliser la découverte de médicaments.

Structure de base des substances importantes

Le noyau indole, en tant que structure de base, est présent dans des centaines de substances naturelles et de médicaments. Parmi les exemples représentatifs, citons l'acide aminé tryptophane présent dans nos protéines, la mélatonine, l'hormone du sommeil, la sérotonine, neurotransmetteur également appelé "hormone du bonheur", et l'indométacine, médicament contre le rhumatisme.

Comme de nombreux autres échafaudages de noyau actif que l'on trouve dans les composés biologiquement actifs, le motif indole est constitué d'anneaux d'atomes. Huit atomes de carbone et un atome d'azote sont reliés pour former un squelette dans ce que l'on appelle un système aromatique, constitué dans ce cas précis de deux cycles fusionnés. L'un des cycles est composé de six atomes de carbone et l'autre est un cycle à cinq chaînons composé d'un atome d'azote et de quatre atomes de carbone.

Les scientifiques du groupe de Bill Morandi, professeur au département de chimie et de biosciences appliquées, ont maintenant trouvé un moyen de transformer le cycle à cinq chaînons des indoles en un cycle à six chaînons en insérant un atome d'azote supplémentaire. Une telle expansion spécifique d'un cycle semble simple sur le papier, mais en réalité, elle a jusqu'à présent constitué un défi majeur dans le domaine. "Des procédés permettant d'ajouter un atome de carbone à un tel système cyclique ont déjà été développés, mais des techniques similaires permettant l'insertion d'un atome d'azote - qui apporte souvent une valeur ajoutée dans un contexte biologique - sont extrêmement rares", explique M. Morandi.

Vieille inspiration, nouvelle astuce chimique

Cette nouvelle méthode a été mise au point par Julia Reisenbauer, doctorante dans le groupe de Morandi. Elle s'est inspirée d'une réaction chimique mise au point au XIXe siècle : le réarrangement de Ciamician-Dennstedt, du nom de ses inventeurs, peut être utilisé pour introduire un atome de carbone individuel dans des systèmes cycliques aromatiques. Cependant, l'insertion d'un atome d'azote de la même manière s'est avérée plus difficile, ce qui a nécessité une nouvelle approche : un réactif à base d'iode hypervalent (avec un nombre inhabituellement élevé d'électrons) a permis la réactivité souhaitée et l'insertion d'un atome d'azote "nu" dans le système cyclique.

En fin de compte, il s'est avéré que cette stratégie fonctionne dans plus que quelques cas individuels - en fait, elle a permis l'expansion de presque tous les composés indole testés par les chimistes. "L'un des principaux avantages supplémentaires de notre réaction est qu'elle est exceptionnellement robuste", explique M. Reisenbauer. "Contrairement à de nombreuses autres méthodes de laboratoire, notre méthode est tolérante vis-à-vis de presque tous les autres groupes fonctionnels attachés à la structure de l'indole." En outre, l'atome d'azote peut être délibérément placé à deux endroits différents dans le nouveau cycle à six chaînons, en fonction de la structure de l'échafaudage indole de départ.

Et le potentiel de la méthode est peut-être encore plus grand : les premières expériences suggèrent qu'elle peut aller au-delà de l'ajout d'atomes d'azote individuels aux motifs de base de l'indole ; le processus semble également fonctionner avec d'autres systèmes cycliques. "L'introduction d'atomes d'azote dans différents systèmes cycliques aromatiques pourrait vraisemblablement produire de nombreux autres principes actifs potentiels", expliquent Morandi et Reisenbauer.

Les atomes d'azote font partie des éléments clés de la chimie de la vie, et les systèmes cycliques aromatiques contenant plusieurs atomes d'azote font partie des motifs structurels les plus importants en chimie médicinale. C'est grâce à eux, entre autres, que notre ADN peut se répliquer et stocker nos informations génétiques de manière précise et fiable. Et en médecine, ces interactions et mécanismes rendus possibles par certains atomes clés jouent un rôle important, par exemple dans les médicaments antiviraux et anticancéreux.

Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.

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