Une expérience ratée par des scientifiques de Cambridge conduit à une percée surprenante dans le développement de médicaments

La nouvelle approche de Cambridge inverse ce schéma, en permettant aux scientifiques de modifier les molécules de médicaments aux derniers stades de la production. Plutôt que de s'appuyer sur des catalyseurs à base de métaux lourds, la chimie est alimentée par une lampe LED à température ambiante. Lorsqu'elle est activée, elle déclenche un processus en chaîne auto-entretenu qui crée de nouvelles liaisons carbone-carbone dans des conditions douces et sans produits chimiques toxiques ou coûteux.

Concrètement, cela signifie que les chimistes peuvent apporter des modifications ciblées à un stade avancé du développement d'un nouveau médicament ou d'un médicament existant, plutôt que de démanteler et de reconstruire des molécules complexes à partir de zéro - un processus qui peut autrement prendre des mois.

"Nous avons trouvé un nouveau moyen d'apporter des modifications précises à des molécules médicamenteuses complexes, en particulier celles qui ont été exceptionnellement difficiles à modifier dans le passé", a déclaré David Vahey, premier auteur et chercheur doctorant au St John's College, à Cambridge.

"Les scientifiques peuvent passer des mois à reconstruire de grandes parties d'une molécule juste pour tester un petit changement. Désormais, au lieu d'effectuer un processus en plusieurs étapes pour des centaines de molécules, les scientifiques peuvent commencer par leur succès et apporter de petites modifications par la suite.

"Cette réaction permet aux scientifiques d'effectuer des ajustements précis à un stade beaucoup plus avancé du processus, dans des conditions douces et sans avoir recours à des réactifs toxiques ou coûteux. Cela ouvre un espace chimique difficilement accessible jusqu'à présent et donne aux chimistes médicinaux un outil plus propre et plus efficace pour explorer de nouvelles versions d'un médicament".

Moins d'étapes signifie moins de produits chimiques, moins de consommation d'énergie, une empreinte environnementale plus faible et un gain de temps considérable pour les chimistes. Cette réaction hautement sélective permet aux scientifiques de procéder à des ajustements précis à un stade beaucoup plus avancé du processus. Cela revêt une importance considérable dans le développement des médicaments, où même une modification structurelle mineure peut avoir une incidence considérable sur l'efficacité d'un médicament, sur son comportement dans l'organisme ou sur le nombre d'effets secondaires qu'il provoque.

La percée de Cambridge s'attaque à l'une des étapes les plus fondamentales de ce processus : la formation de liaisons carbone-carbone, les liens qui sous-tendent tout, des carburants aux biomolécules complexes.

La méthode est hautement sélective, ce qui signifie qu'elle peut modifier une partie d'une molécule sans perturber d'autres régions sensibles - ce que les chimistes appellent la "haute tolérance des groupes fonctionnels". Elle est donc particulièrement adaptée à l'optimisation des dernières étapes, un élément clé de la chimie médicinale moderne, où les scientifiques affinent les molécules afin d'améliorer l'efficacité des médicaments.

En évitant les catalyseurs à base de métaux lourds, les conditions dangereuses et en réduisant la nécessité de longues séquences synthétiques, la réaction pourrait également réduire considérablement les déchets chimiques toxiques et la consommation d'énergie dans le développement pharmaceutique, ce qui constitue une priorité croissante dans la mesure où l'industrie cherche à réduire son empreinte environnementale.

Vahey est membre du groupe de recherche du professeur Erwin Reisner à Cambridge. Le groupe de Reisner est connu pour avoir développé des systèmes inspirés de la photosynthèse, utilisant la lumière du soleil pour convertir certains types de déchets, l'eau et le gaz à effet de serre qu'est le dioxyde de carbone en produits chimiques et combustibles utiles.

M. Reisner, professeur d'énergie et de développement durable au département de chimie Yusuf Hamied et auteur principal de l'article, a déclaré que l'importance de ces derniers travaux réside dans l'élargissement de ce que les chimistes peuvent faire dans des conditions pratiques, tout en développant des méthodes de fabrication plus écologiques.

"Il s'agit d'une nouvelle façon d'établir une liaison carbone-carbone fondamentale et c'est pourquoi l'impact potentiel est si important. Cela signifie également que les chimistes peuvent éviter un processus de modification des médicaments indésirable et inefficace".

L'équipe a démontré la réaction sur une large gamme de molécules apparentées à des médicaments et a montré qu'elle pouvait être adaptée aux systèmes à flux continu de plus en plus utilisés dans l'industrie. La collaboration avec AstraZeneca a permis de vérifier si la méthode pouvait répondre aux exigences pratiques et environnementales du développement pharmaceutique à grande échelle.

"La transition de l'industrie chimique vers une industrie durable est sans doute l'une des parties les plus difficiles de la transition énergétique", a expliqué M. Reisner.

Et la percée est venue d'un échec en laboratoire - comme certaines des découvertes les plus célèbres de la science, des rayons X et de la pénicilline au Viagra et aux médicaments modernes pour la perte de poids.

"Échec après échec, nous avons trouvé quelque chose que nous n'attendions pas dans le désordre - un véritable diamant brut. Et tout cela grâce à une expérience de contrôle ratée", a déclaré M. Vahey.

Il testait un photocatalyseur lorsqu'il l'a retiré dans le cadre d'un test de contrôle et a constaté que la réaction fonctionnait tout aussi bien, voire mieux, sans lui.

Dans un premier temps, le produit inhabituel a semblé être une erreur. Au lieu de le rejeter, l'équipe a décidé de comprendre ce qu'il signifiait. Selon M. Reisner, la percée ne dépendait pas seulement de la chimie, mais aussi du jugement.

"Reconnaître la valeur de l'inattendu est probablement l'une des principales caractéristiques d'un scientifique qui réussit", a-t-il déclaré.

"Nous générons d'énormes quantités de données et nous utilisons de plus en plus l'intelligence artificielle pour nous aider à les analyser. Nous disposons d'un algorithme capable de prédire la réactivité. L'IA est utile parce que nous n'avons pas besoin de chimistes pour faire des essais et des erreurs sans fin, mais un algorithme ne peut que suivre les règles qui lui ont été données. Il faut toujours un être humain pour regarder quelque chose qui semble erroné et se demander s'il ne s'agit pas en fait de quelque chose de nouveau".

Dans le cas présent, c'est Vahey qui a reconnu l'importance de l'information et qui a approfondi ses recherches.

"David aurait pu considérer qu'il s'agissait d'un contrôle raté", explique M. Reisner. "Au lieu de cela, il s'est arrêté et a réfléchi à ce qu'il voyait. C'est à ce moment-là, en choisissant d'enquêter plutôt que d'ignorer, que la découverte se produit".

Une fois que l'équipe a cartographié la chimie sous-jacente, elle a fait appel à des modèles d'apprentissage automatique - développés en collaboration avec le Trinity College de Dublin - pour prédire où la réaction se produirait sur des molécules entièrement nouvelles qui n'avaient jamais été testées en laboratoire.

En apprenant les schémas de la chimie établie, l'IA a pu simuler efficacement les réactions avant qu'elles ne soient exécutées, aidant ainsi les chercheurs à identifier les candidats les plus prometteurs plus rapidement et avec beaucoup moins d'essais et d'erreurs. Le résultat est un outil qui ne fonctionne pas seulement en laboratoire, mais qui pourrait aider activement les scientifiques à mettre au point de nouveaux médicaments plus rapidement à l'avenir.

Pour M. Vahey, il s'agit d'un nouvel outil essentiel dans la boîte à outils de la découverte et de la mise au point de médicaments.

Il explique : "Ce que l'industrie et les autres chercheurs en feront ensuite, c'est là que réside l'impact futur. Pour nous, le laboratoire, c'est surtout des jours moyens à mauvais. Les bons jours sont de très bons jours.

Et Reisner d'ajouter : "En tant que chimiste, vous n'avez besoin que d'une ou deux bonnes journées par an - et celles-ci peuvent découler d'une expérience ratée".