Un couteau suisse pour la cellule
Des chercheurs associent la chimie et la biologie cellulaire pour créer un nouvel outil destiné à la recherche biomédicale
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Une clé qui ne s'insère dans la serrure qu'à la lumière – et qui apporte en prime d'autres outils : dans le cadre d'un travail interdisciplinaire alliant chimie et biologie, des chercheurs de l'université Friedrich-Alexander d'Erlangen-Nuremberg (FAU) ont mis au point un inhibiteur polyvalent. Ce « couteau suisse » moléculaire peut être activé de manière ciblée par la lumière, suivi dans des cellules vivantes et doté de fonctions supplémentaires. Il ouvre ainsi de nouvelles perspectives pour la recherche biomédicale – et, à long terme, pour des médicaments plus précis. L’étude intitulée « A Multifunctional and Secure Photoresponsive Proteasome Inhibitor to Control Cell Fate » a été publiée dans le Journal of the American Chemical Society.
Comment contrôler un principe actif depuis l’extérieur ?
Un médicament ne devrait, dans la mesure du possible, agir qu’là où il est nécessaire. En réalité, cela s’avère difficile. Les principes actifs se répandent dans l’organisme et peuvent, outre leur cible initiale, affecter des tissus sains et provoquer des effets secondaires indésirables. Le professeur Henry Dube et la professeure Esther Zanin, de la FAU, adoptent donc une approche différente : ils souhaitent contrôler l’action d’une substance depuis l’extérieur – à l’aide de la lumière.
Que se passe-t-il lorsque la « machine à recycler » de la cellule s’arrête ?
Dube est chimiste et développe des molécules dont le comportement peut être contrôlé par la lumière. Zanin est biologiste cellulaire et étudie la façon dont les cellules se divisent ainsi que les processus moléculaires qui sous-tendent ce phénomène. Pour leurs travaux actuels, ils ont mis en commun leurs expertises, en collaboration avec Manuel Valentin (doctorant dans le groupe de Dube) et David Féval (étudiant en master dans le groupe de Zanin). Le résultat est une sorte de couteau suisse à l’échelle moléculaire.
Le point de départ est un inhibiteur appelé MG132. Sa cible est le protéasome, une sorte de machine de recyclage présente dans chaque cellule. Il décompose les protéines qui ne sont plus nécessaires en leurs composants, qui peuvent ensuite être réutilisés. Ce recyclage est vital et joue également un rôle décisif dans la division cellulaire. Si le protéasome est bloqué, des processus essentiels sont perturbés, ce qui conduit finalement à la mort de la cellule.
Comment une molécule se dote-t-elle d’un interrupteur ?
Le MG132 fonctionne alors comme une clé qui s'adapte à une serrure spécifique. C'est précisément cette clé que les chercheurs ont modifiée. « Nous lui avons en quelque sorte mis un capuchon », explique le professeur Henry Dube, titulaire de la chaire de chimie organique I au département de chimie de l'université FAU. « Avec ce capuchon, la clé ne s’adapte plus à la serrure et l’inhibiteur reste inactif. Ce n’est que lorsque nous l’irradiions avec de la lumière que le capuchon se détache. La clé s’adapte à nouveau et peut bloquer le protéasome. »
Ce principe relève d’un domaine de recherche récent, la photopharmacologie. L’idée : les principes actifs ne doivent pas être actifs en permanence et partout, mais être activés de manière aussi précise que possible là où leur action est nécessaire. À long terme, cela pourrait par exemple contribuer à préserver les tissus sains dans le cadre des traitements contre le cancer. Pour l’instant, ce n’est qu’une perspective d’avenir : les chercheurs d’Erlangen n’ont pas mis au point de médicament, mais ont étudié le principe sous-jacent au niveau cellulaire.
Dans quelle mesure ce « capuchon » moléculaire est-il fiable ?
Ils ont ainsi pu démontrer que leur « capuchon » est exceptionnellement fiable. En l’absence de lumière, l’inhibiteur reste inactif même pendant une longue période. En revanche, après exposition à la lumière, il est libéré, bloque le protéasome et empêche la dégradation de certaines protéines. Finalement, les cellules traitées meurent.
Mais cet « interrupteur » lumineux n’est qu’un outil parmi d’autres de ce « couteau suisse » moléculaire. Dube et Zanin ont également intégré un site de liaison. D’autres composants moléculaires peuvent y être fixés. Dans le cadre de cette étude, ils ont utilisé un colorant fluorescent. Au microscope, cela leur a permis de suivre la localisation de leur inhibiteur dans la cellule vivante.
La lumière comme télécommande d’un processus cellulaire
Pour la professeure Esther Zanin, titulaire de la chaire de dynamique cellulaire moléculaire expérimentale au département de biologie de l’Université Friedrich-Alexander (FAU), c’est précisément ce qui est déterminant : « Nous pouvons non seulement déterminer quand notre inhibiteur devient actif, Nous pouvons également observer simultanément où il se trouve dans la cellule et ce qui se passe après son activation. Nous disposons ainsi d’un outil de précision permettant d’étudier les processus biologiques de manière très ciblée, tant sur le plan temporel que spatial. »
Cela présente notamment un intérêt pour la recherche sur la division cellulaire. Celle-ci se compose de nombreuses étapes parfaitement coordonnées, au cours desquelles des protéines sont synthétisées puis dégradées. Grâce à un inhibiteur contrôlable par la lumière, ce processus peut être interrompu de manière ciblée à des endroits précis. La lumière devient ainsi, en quelque sorte, une télécommande pour un processus biologique.
Que peut-on encore ajouter à ce « couteau suisse » moléculaire ?
Le colorant fluorescent n’est qu’un premier exemple. À l’avenir, d’autres éléments pourraient être couplés à ce site de liaison supplémentaire – par exemple des molécules qui guident l’inhibiteur de manière ciblée vers certaines zones d’une cellule, ou éventuellement un deuxième principe actif. « Lorsque nous ajoutons quelque chose à notre clé, nous ne devons bien sûr pas la modifier au point qu’elle ne puisse plus s’insérer dans la serrure », explique M. Dube. « C’est précisément là que réside le défi – mais aussi le grand potentiel de ce système modulaire. »
Un outil de recherche aujourd’hui, un médicament demain
La recherche est encore loin d’une utilisation chez les patients. Mais en tant qu’outil pour la recherche fondamentale, cette molécule ouvre déjà de nombreuses possibilités. Et à long terme, ces travaux laissent entrevoir une idée plus vaste : un jour, les principes actifs pourraient non seulement reconnaître une cible dans l’organisme, mais aussi être contrôlables de l’extérieur, fournir des informations sur leur localisation et assumer d’autres tâches.
Que se passe-t-il lorsque la chimie et la biologie se rencontrent ?
C’est la rencontre de deux univers de recherche qui rend cela possible. « Nous venons d’horizons très différents », explique Zanin. « D’un côté, il y a la chimie, qui permet avant tout de construire et de contrôler de telles molécules. De l’autre, il y a la biologie, qui permet d’étudier les différentes fonctions de ce “couteau suisse” au sein des cellules vivantes. Ce n’est que lorsque les deux se rejoignent que de telles nouvelles possibilités voient le jour. »
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Allemand peut être trouvé ici.
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